是的,你没看错,人的年龄即将可以“清零”

鬼斧小二 2018-04-16 智造
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维托里奥·塞巴斯蒂亚诺(Vittorio Sebastiano)是斯坦福大学的生殖生物学研究教授,他的工作内容之一是照看数百万个干细胞。这些干细胞位于洛里·洛基干细胞研究中心,该中心是全美规模最大的干细胞研究设施之一,而塞巴斯蒂亚诺要做的,就是维持这些细胞的温度和湿度。

他的周围还有一众研究人员,每个人都有各自的目标。塞巴斯蒂亚诺的目标十分明确:逆转人类的衰老

干细胞可谓是细胞当中的“影帝”,扮谁像谁。它们可以对自己重新编程,从而实现其他各类细胞的功能。干细胞还在机体发育的早期阶段中,发挥着重要作用。这种细胞功能的重新编程通常伴随着一个时间重置,也就是从零开始。

塞巴斯蒂亚诺认为,如果他能把这些不同类型的重编程分离出来,将能开创一种全新的抗衰老疗法。今年初,美国科技杂志《Nautilus》对他进行了以下这段采访。

维托里奥·塞巴斯蒂亚诺

你的工作会对抗衰老研究产生什么影响?

我正在研究是否可以把细胞功能重编程的过程跟细胞衰老重编程的过程分离开来,通常这两个过程是同时发生的。我的假设是,我们可以在不改变细胞功能的情况下,诱导细胞“返老还童”。如果能做到这一点,我们也许可以开始考虑寻找一种延缓衰老的方法。

功能重编程和衰老重编程之间有何区别?

皮肤细胞的功能是表达特定的蛋白质,比如保护皮肤的角蛋白;肝细胞的功能是进行新陈代谢。这些都是细胞特异性功能,对这些功能进行重编程意味着,你得到的不再是一个肝细胞,你现在有了另一种细胞,它具有完全不同的功能。

另一方面,年龄代表的只是该细胞有用性的程度,而且它在很大程度上是一个表观遗传过程。年轻的角质形成细胞比较老的角质形成细胞更年轻,但它仍然是角质形成细胞。

令人惊奇的是,如果你拿来一个具有某种功能的老化细胞,并将其细胞核移植到一个未成熟的卵母细胞中,你就把它的功能恢复到了多能胚胎细胞,这意味着,它可以分化成机体其他任何类型的细胞——而且,你还把该细胞的年龄恢复到了尽可能小的程度。这真叫我大开眼界。

这可能成为我们抗衰老方式的范式转移。

如何在实验室中制造出多能细胞?

在以往的研究中,从非多能细胞中诱导多能细胞的方法就是我刚刚所描述的,即所谓的“体细胞核移植”(SCNT)。

你选取一个非多能细胞,比如肝细胞、纤维细胞或者其他任何细胞,然后,把它的细胞核分离出来,将其移植到一个卵母细胞当中,后者自己的细胞核事先已被移除。这就产生了一个所谓的重组胚,其中的细胞质属于原来的卵母细胞,而细胞核则属于你之前进行分离操作的体细胞。

卵母细胞具有一种不可思议的能力,可以将细胞核重编程到类似于胚胎干细胞的状态。由于胚胎干细胞天然具有多能编程能力,如果你随后把这个重组胚放入培养皿,你就能建立多能干细胞系。

日本研究人员山中伸弥(Shinya Yamanaka)三年前曾获得诺贝尔奖,他展示了另一种名为诱导性多能干细胞(iPS)的技术。他发现,如果你在数周时间里,对一个非多能细胞内四种特定转录因子的表达进行强化,那么你也能得到一个类似于胚胎干细胞的多能细胞。此外,那些转录因子还会以某种方式清除细胞的表观遗传记忆,使其变得更年轻。

我们还要多久才能把多能诱导技术应用于治疗?

研究人员在2006年描述了小鼠的iPS细胞,又在2007年描述了人体的iPS细胞,所以至今,它已经有10到11年的历史了。使用iPS细胞的首批临床试验即将进入较早的I期和II期阶段。

这项技术很有前景,但它的进展一直有点慢。当中的原因在于,当涉及临床应用时,你必须考虑到很多情况,你需要知道如何高效地制备细胞,还要确保它们的安全性。

将来会有更多基于iPS的临床试验,比如,我目前正在跟一个基于iPS的平台合作,寻找表皮溶解水疱症这种皮肤病的治疗方法。我们试图在未来几年中,把这个项目推进到临床前阶段,如果到时候真的做成了,我们将有可能开始进行I期临床试验。现在,事情的进展还是相当快的。

为什么细胞会在成熟后失去多能性?

如果生物体不能控制好多能性,它会成为生物体生存的威胁。在机体发育过程中,多能性只应该是一种暂时性特征。如果失去控制多能性的能力,细胞就会开始产生异常的组织、器官以及类似于肿瘤的肿块。

话虽如此,如果你把细胞从体内环境中提取出来,把它们放入培养皿中,细胞是可以具备多能性特征的。多能性可以在体外维持,但这是体外的一种人工产物。

生殖细胞不会衰老吗?

会也不会。生殖细胞肯定会衰老,但衰老的程度不同于其他类型的细胞。

在雄性身上,从青春期到老年期一直都会产生精子。一位90岁的男性,他仍然可以产生精子和精原干细胞。这些细胞的确会衰老,因为显而易见,老年男性的精子跟年轻男性的精子是不一样的。不过,它们衰老的程度不像其他细胞那么严重。这让人很感兴趣,因为我们还不了解其中的过程。

雌性的生殖细胞也会衰老,学界的共识是,卵巢当中不存在生殖干细胞,所以这些细胞缺乏一种保持年轻的分子机制。但是,一旦你把卵子和精子放在一起,一种消除衰老的机制便会产生,它是胚胎所特有的,而我们对此也不是很了解。

把细胞衰老重编程跟功能重编程分离开,你为什么对这件事如此感兴趣?

SCNT和iPS细胞分化的实验清楚地表明,细胞衰老重编程和功能重编程都是可以实现的。然而,这些技术的效率非常低,无法用作全身性的抗衰老措施,因为恢复至胚胎期的重编程过程可能诱发肿瘤细胞。

而如果我们能把这两种类型的重编程分离开,在不触及细胞功能的情况下实现衰老重编程,那么从理论上来说,我们可以把重编程应用到体内的每一个细胞,使它们“返老还童”。这可能成为我们抗衰老方式的范式转移。

如果我们能够了解生殖是如何重置细胞时钟的,我们就有可能利用它来延缓衰老。

你会用什么技术来实现这种分离?

我的实验室正在使用一种非常类似于iPS细胞分化的过程,唯一的区别是,我们进行重编程的时间非常短,而且是以一种严格可控的方式。通过这种方式,我们发现,我们可以消除或逆转大量细胞的衰老,同时保持它们的功能不变。

我们还发现,与iPS细胞分化不同的是,我们的“返老还童”过程十分高效,而且适用于大量细胞,这让我们期待,有朝一日,或许可以找到一种应用于身体所有细胞的方法。

是什么启发你想到了这个方法?

生殖能够让细胞“返老还童”,我们正是受到了这一想法的启发。每当我们生育下一代时,新生命总是一个全新的年轻个体。每个物种都是如此。如果不是这样,那么经过几轮生殖周期,我们就会累积太多的衰老,以至于无法再进行生育。

我们不明白这是如何发生的,也许是生殖细胞存在某些特殊机制,可以延缓它们的衰老,也许是胚胎设置了一种重编程机制,抑或是两者兼而有之。但可以肯定的是,生殖是一种自然的衰老重编程和功能重编程过程。如果我们能够了解生殖是如何重置细胞时钟的,我们就有可能梳理这一机制,并利用它来重置细胞时钟,以此延缓衰老或是治疗与衰老相关的疾病。

你担忧过逆转衰老引发的伦理问题吗?

上世纪80、90年代的时候,人们对细胞核移植技术感到担忧,因为这让克隆动物成为可能。当时人们想到的是,“哦,有人要克隆人类,有人要制造由高大聪慧、金发碧眼的人组成的军队。”我能理解,这显然是一种合情合理的恐惧。

另一方面,来自细胞核移植实验的知识让我们发现了iPS,后者在今天展现出了巨大的前景。人们不再担忧我们会去克隆人类;能将iPS用于再生医学,所有人都感到兴奋不已。在抗衰老方面,情况差不多。

是的,我们充满期待,潜在的应用也许会以一种颠覆性的方式呈现,但这并不意味着我们会以某种带有疑问的方式获得永生。毕竟,不管怎样,我们都将面临死亡。我们只会更好地了解衰老,开发出更好的药物,让人们能多拥有几年更快乐、更健康的时光。

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